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Noch Fragen?

Die Signaldeuter

Projekt: „Der axonale Code der Informationsverarbeitung“
Laufzeit: 2014 bis 2017
Wer ist beteiligt? Tengis Gloveli von der Charité – Universitätsmedizin und Michael Brecht vom Bernstein Center for Computational Neuroscience
Worum geht es? Um die Signalübermittlung durch das Axon. Das Axon leitet nicht nur Informationen weiter, sondern kann auch selbst Signale erzeugen und senden. Die Forscher wollen herausfinden, welche Funktion diese Signale haben.

Herr Gloveli, Sie haben bereits eine überraschende Entdeckung gemacht ...
Das stimmt. Bisher galt die Informationsverarbeitung zwischen den Nervenzellen als Einbahnstraße. Eine Nervenzelle erhält über spezialisierte Kontaktstellen, den sogenannten Synapsen, Eingangssignale von vielen anderen Nervenzellen, die sie in ihrem Zellkörper verarbeitet. Als Ergebnis dieser Verarbeitung kann der Zellkörper eigene Signale – sogenannte Aktionspotentiale – erzeugen, die dann als elektrische Impulse über das Axon zu den synaptischen Ausgangsstellen geleitet werden. Wir haben bemerkt, dass es neben diesen klassischen, vom Zellkörper erzeugten Signalen auch noch andere Signale im Axon gibt. Bei Messungen stellte sich heraus: Das Axon kann eigenständig elektrische Signale erzeugen und senden. Das wurde in den Theorien zur neuronalen Informationsverarbeitung und –weiterleitung bisher nicht berücksichtigt

Welchen Zweck könnten diese Signale erfüllen?
Bisher haben wir diese zusätzlichen axonalen Signale am Hirnschnittpräparat bei den sogenannten Gammaoszillationen gemessen, einem neuronalen Aktivitätsmuster, dass bei Zuständen erhöhter Aufmerksamkeit auftritt und eine wichtige Rolle für das Lernen spielt. Wir vermuten aber, dass sie auch bei anderen neuronalen Aktivitätsmustern auftreten können und eventuell sogar an deren Erzeugung beteiligt sein könnten. Daher wollen wir den Vorgang nun im Gehirn lebender Mäuse oder Ratten beobachten. Das ist keine leichte Aufgabe, denn Axone sind weniger als zwei Mikrometer dünn, und wir müssen sie im Hippocampus – dem Tor zum Gedächtnis – mit der Ableitelektrode ohne visuelle Kontrolle treffen.

Könnten die Signale auch Schaden anrichten?
Das ist eine Frage, der wir nachgehen. Denn bei manchen neurologischen Erkrankungen wie der Epilepsie wurden am Zellkörper der Neurone zusätzliche elektrische Signale registriert. Das könnte mit der Aktivität der Axone zusammenhängen. Grundsätzlich werden Signale, die im Axon erzeugt werden, vom Ort ihres Ursprungs in beide Richtungen geleitet. Daher treffen diese Signale nicht nur auf die synaptischen Ausgänge, sondern werden auch in Richtung Zellkörper geleitet, wodurch dieser zusätzlich aktiviert werden könnte. In früheren Arbeiten haben wir allerdings gezeigt, dass bei Gammaoszillationen diese axonalen Signale den Zellkörper nicht erreichen, da bestimmte Filterzellen – hemmende Neurone – die Rückleitung verhindern. Aber diese Filterzellen sind sehr empfindlich und sterben bei manchen neurologischen Erkrankungen leicht ab. Damit könnte sich die Signalübertragung pathologisch verändern.


Die Hirn-Retter

Projekt: „Mechanismen kognitiver Dysfunktion nach lebensbedrohlicher Erkrankung“
Laufzeit: 2016 bis 2018
Wer ist beteiligt? Claudia Spies und Ulrich Dirnagl von der Charité – Universitätsmedizin, Gilbert Schönfelder, Deutsches Zentrum zum Schutz von Versuchstieren (Bf3R)
Worum geht es? Die geistige Leistungsfähigkeit jedes vierten Patienten, der auf einer Intensivstation um sein Leben gekämpft hat, ist langfristig eingeschränkt. Das Team erforscht, warum solche Kollateralschäden entstehen und wie man sie verhindern kann.

Frau Spies, wie ausgeprägt können Kollateralschäden im Gehirn nach einem Aufenthalt auf der Intensivstation sein?
Sie sind vergleichbar mit einer milden Alzheimer-Demenz, selbst nach einem Jahr noch. Auf der Intensivstation muss der Körper mit vielen Herausforderungen fertig werden. Der Stoffwechsel verändert sich, es kommt zu Entzündungen und Kreislaufstörungen, mitunter ist nicht genug Sauerstoff im Blut. Medikamente greifen zusätzlich ein, Organe können versagen, Nervenzellen sterben ab. 30 bis 80 Prozent der Patienten entwickeln einen sogenannten Delir. Sie sind desorientiert, ihre Wahrnehmung spielt verrückt, das Bewusstsein ist getrübt. Je länger der Zustand unbehandelt bleibt, desto größer ist das Risiko für langfristige Folgen. Aber auch wer in der Klinik nicht verwirrt war, kann diese Schäden davontragen.

Wie wollen Sie das verhindern?
Wir wollen möglichst viele Nervenzellen retten. In unserem Projekt überprüft der Nachwuchswissenschaftler Julius Emmrich die These, ob die Müllbeseitigung des Gehirns schiefläuft. Während einer schweren Entzündung, wie sie auf der Intensivstation vorkommen kann, senden die Neuronen möglicherweise Signale aus, die Immunzellen anlocken. Von diesen werden sie dann bei lebendigem Leib aufgefressen. Was dabei im Detail passiert und wie die Nervenzellen ihrer Entsorgung entkommen können, untersucht Emmrich an Mäusen.

Eine wichtige Frage, aber ist das für die Mäuse nicht sehr belastend?
Mäuse sind Fluchttiere, sie zeigen Schmerz normalerweise nicht. Gemeinsam mit dem Deutschen Zentrum zum Schutz von Versuchstieren haben wir daher einen Parcours entwickelt, der Verhaltensänderungen der Mäuse vollautomatisch registriert. Wir machen damit ihr Leid objektiv messbar. Das nutzt dem Tierschutz, denn wir können Belastungskataloge und Abbruchkriterien für Versuche definieren und bestehende überprüfen.


Interview: Jana Schlüter.


Der Tumor-Thinktank

Projekt: „Die Biologie des Glioblastoms“
Laufzeit: 2013 bis 2016
Wer ist beteiligt? 15 Neurologen, Molekularbiologen und Bioinformatiker aus Berlin, Zürich, Heidelberg und Bergen unter der Leitung von Philipp Euskirchen, Postdoktorand an der Charité – Universitätsmedizin.
Worum geht es? Das Glioblastom ist der bösartigste und zugleich häufigste Hirntumor bei Erwachsenen. Eine Gruppe junger Forscher sucht nach neuen Wegen, um es zu bekämpfen.

Herr Euskirchen, Sie haben sich mit dem Glioblastom einen extrem widerspenstigen Gegner ausgesucht.
Die Prognose für Patienten ist unglaublich schlecht. Daran haben auch 50 Jahre Forschung nichts geändert. Retten können wir sie nicht, und viele von ihnen sind erst 30 oder 40. Die Tumorbiologie ist besonders kompliziert. Wir wissen noch nicht einmal, wann im Gehirn etwas schiefgeht. Ist es schon während der Tumorentwicklung? Eine Frage ist auch, wie sich der Tumor im Laufe der Zeit verändert. Das sind riesige Herausforderungen, die man nur bewältigen kann, wenn Spezialisten aus möglichst vielen Fachgebieten zusammenarbeiten.

Was bringt Ihnen die Zusammenarbeit im Einstein-Zirkel?
Durch den Blickwinkel der anderen können sich Prioritäten verschieben. Etwa wenn man ein Experiment plant und dabei ein Detail unter den Tisch fallen lassen möchte. Ein Kollege sagt dann mitunter: „Um Himmels willen!“ Der Einzelne kann nicht alles im Auge behalten. Es ist ungewöhnlich, dass junge Wissenschaftler unterschiedlicher Universitäten die Möglichkeit bekommen, sich in einem eher unkonventionellen Rahmen direkt auszutauschen, nicht von oben verordnet. Das ist toll. Zu unseren Treffen konnten wir zudem bekannte Forscher einladen.

Hat sich etwas daraus ergeben?
Ja, im letzten Jahr war zum Beispiel Roel Verhaak vom MD Andersen Cancer Center Texas hier, der bahnbrechende Arbeiten zur molekularen Klassifikation des Glioblastoms veröffentlicht hat. Um von diesen Methoden zu lernen, kooperiert nun Christoph Harms von der Charité mit ihm.

Interview: Jana Schlütter.


Die Labyrinthbauer

Projekt: „Somatosensorische virtuelle Realität für die Gehirnforschung“
Laufzeit: Projekt abgeschlossen
Wer ist beteiligt? York Winter und Matthew Larkum von der Humboldt-Universität zu Berlin, Mickey London von der Hebräischen Universität in Jerusalem
Worum geht es? Wenn eine Maus durch dunkle Gänge rennt oder in der Nacht nach Futter sucht, orientiert sie sich vor allem mithilfe ihrer Schnurrhaare. Um dabei Gehirnaktivitäten bei der Entscheidungsfindung beobachten zu können, haben die Forscher ein auf einem Luftkissen schwebendes Labyrinth entwickelt.

Herr Winter, warum braucht die Gehirnforschung ein schwebendes Mäuse-Labyrinth?
Wir wollen den Code für Entscheidungsfindung in der Großhirnrinde knacken. Während eine Maus eine Aufgabe löst, entstehen dynamische Muster in den Netzwerken miteinander verschalteter Nervenzellen. Die eingehenden Sinneseindrücke werden in Befehle für die Muskeln umgewandelt. Die Krux ist, dass der Kopf der Maus fixiert sein muss, damit die präzise platzierten Elektroden nicht verrutschen, mit denen wir die Nervenzellen beobachten. Trotzdem soll sich das Tier möglichst natürlich verhalten. Das schwebende Labyrinth macht das möglich.

Wie genau funktioniert es?

Die Maus bekommt eine Art Geschirr. Wenn sie in der Dunkelheit losrennt, bewegt sie mit ihren Pfoten nun nicht mehr ihren Körper, sondern die Labyrinthscheibe. Sie schiebt den Boden unter sich hindurch und nimmt zum Beispiel die Oberflächenstruktur der Wände wahr oder ein LED-Licht. Das muss sie sich merken, denn nur eine bestimmte Signalabfolge führt sie zu ihrer Belohnung. Gleichzeitig bekommt der Computer, der das Experiment vollautomatisch steuert, in Echtzeit eine Rückmeldung über ihr Verhalten.

Den Versuchsaufbau haben Sie gerade publiziert …
... und wir sind sehr dankbar, dass die Einstein Stiftung die Entwicklung gefördert hat. So etwas braucht Zeit. Erst mussten wir herausfinden, ob die Maus eine schwebende Plattform zielgerichtet genug bewegen kann und wie diese Scheibe beschaffen sein muss. Dazu kommt das technische Überwachungssystem. Das Ergebnis ist flexibler als alle bisherigen Lösungen und im 3-D-Druck einfach herzustellen. Im Sinne von Open Science stellen wir alle technischen Informationen zum Nachbau zur Verfügung. Nun können die eigentlichen Experimente beginnen.

Interview: Jana Schlütter


Die Gen-Detektive

Projekt: „Aufklärung neurogenetischer Erkrankungen mittels Homozygotiekartierung und Next Generation Sequencing“
Laufzeit: Projekt abgeschlossen
Wer ist beteiligt? Markus Schülke-Gerstenfeld von der Charité – Universitätsmedizin und Shimon Edvardson von der Universitätsklinik der Hebräischen Universität in Jerusalem
Worum geht es? Seltene Erkrankungen des Nervensystems werden oft durch einen einzigen Gendefekt verursacht. Diesen zu finden gleicht einer Detektivarbeit.

Herr Schülke-Gerstenfeld, warum interessieren Sie sich für seltene Erkrankungen?
Als Kinderarzt erlebe ich immer wieder verzweifelte Eltern, die mit ihren kranken Kindern schon bei vielen Ärzten waren. Sie bringen dicke Aktenordner mit und wollen endlich wissen, was das Kind hat. Die Diagnose ist selbst für die Familien, denen wir keine ursächliche Hilfe anbieten können, eine Erleichterung. Sie haben dann die Gewissheit: Wir haben nichts falsch gemacht, das ist genetisch. Als Forscher reizt mich auch das Detektivische an der Arbeit. Wir gehen davon aus, dass es bis zu 8.000 monogenetische Krankheiten gibt, nur bei etwa 3.000 ist der Defekt bekannt. Da gibt es viel zu entdecken.

Werden Sie meistens fündig?
Nein! Wir haben vor mehr als 15 Jahren zum Beispiel einen Gendefekt aufgeklärt, durch den Kinder eine Atemstörung erleiden. Wegen einer Zwerchfelllähmung liegen sie plötzlich blau im Bett und kriegen keine Luft. Nach der Publikation riefen uns Ärzte aus aller Welt an, es kamen etwa 150 Proben mit DNS von Kindern mit einer Muskelschwäche, die schlecht atmen können. Manche hatten genau den gleichen Gendefekt, aber bei den meisten sahen die Symptome nur ähnlich aus. Ungelöste Fälle müssen wir erst einmal beiseitelegen, aber sobald es ein neues Werkzeug gibt, geht die Suche weiter.

Next Generation Sequencing ist ein solches neues Werkzeug.
Ja, damit haben wir jene Erbgutabschnitte sequenziert, die die Blaupause für Eiweiße sind, also das Exom. Next Generation Sequencing ist ein Sammelbegriff für Hochdurchsatzverfahren. Diese haben die Entschlüsselung des Erbguts billiger, effizienter und präziser gemacht. Der Knackpunkt ist die Auswertung der Daten. Man findet unzählige Varianten und nur eine macht krank. Die muss man mithilfe von Bioinformatik herausfiltern. Unsere Doktorandin hat wesentlich zu einer Software beigetragen, die die Auswahl zum Beispiel von 1.000 auf fünf abschmelzen lässt, die man dann im Labor untersuchen kann. Eine neuromuskuläre Krankheit konnten wir durch das Projekt bereits aufklären. Unser nächstes Ziel ist es, das Genom von Patienten zu entschlüsseln, bei denen die Exomsequenzierung keine Diagnose brachte.

Interview: Jana Schlütter.

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