"Organoide sind eine disruptive Technologie

Tierversuche sind zentral für die biomedizinische Forschung und die Entwicklung neuer Medikamente. Selbst vielversprechende Versuche führen jedoch häufig nicht zum gewünschten Ergebnis. Können Alternativmodelle wie Organoide auf Basis menschlicher Zellen, 3D-Biodruck oder computergestützte Verfahren dazu beitragen, zu aussagekräftigeren Ergebnissen zu kommen und Tiere zu schützen? Darüber sprach ALBERT mit Prof. Dr. Stefan Hippenstiel, dem Sprecher von Charité 3R und dem Einstein-Zentrum 3R.

Interview von Nora Lessing

Herr Hippenstiel, ob Grundlagenforschung oder Medikamentenentwicklung: Weite Teile der biomedizinischen Forschung stützen sich auf Tierversuche. Gibt es dafür gute Gründe? 

Stefan Hippenstiel: In der Medizin wird an Modellen geforscht und ein Modell spiegelt immer nur Teile des Gesamten wider. Das bedeutet, dass alle Modelle – etwa eine genetisch veränderte Maus oder eine Zellkultur in einer Petrischale – immer nur für ganz bestimmte Forschungsfragen geeignet sind. Nun gibt es in der Tat ethische, aber auch praktische Gründe, warum man bestimmte Dinge am Menschen nicht untersuchen kann und deshalb auf Tiere zurückgreift. Entsprechend sind Tierversuche in der Biomedizin notwendig – und werden es sicherlich auch in Zukunft noch sein.

In welchen Bereichen sind Tierversuche zum Beispiel nicht ersetzbar?

Ein gutes Beispiel ist für mich die Forschung an mitwachsenden Herzklappen. Braucht ein Kind aufgrund eines angeborenen oder erworbenen Herzfehlers eine neue Herzklappe, dann würde eine Klappe aus Plastik schnell zu klein werden – das Kind wächst ja. Da man das Kind im Laufe der Jahre nicht ständig operieren will, versucht man, mitwachsende Klappen zu konstruieren und die muss man natürlich auch in einem lebenden, wachsenden Organismus testen. Das könnte man zum Beispiel in einem Schaf oder in einem Kalb tun. Ich wüsste nicht, wie man das an einer Zellkultur oder einem anderen Modell erforschen wollte.

Laut Tierschutzorganisationen und der Initiative „Ärzte gegen Tierversuche“ bewähren sich nur rund zehn Prozent der an Tieren getesteten Substanzen und können somit erfolgreich als Medikamente für den Menschen eingesetzt werden. Folgt daraus, dass wir jedes Jahr sinnlos Millionen von Versuchstieren töten?

Es stimmt, dass die translationale Kette – also die Übertragung von Ergebnissen aus dem Tierversuch oder anderen Modellen in den Menschen – unglaublich ineffizient ist. Und dennoch glaube ich nicht, dass wir die hierbei auftauchenden Schwierigkeiten allein den Tierversuchen zuordnen können. Wenn das so einfach wäre, hätte die pharmazeutische Industrie längst einen anderen Weg beschritten. Die Translation ist ein sehr komplizierter, vielgliedriger Prozess und es gibt zahlreiche Gründe, warum vieles zunächst vielversprechend aussieht, am Ende aber doch nicht funktioniert. Die Frage, die sich hier stellt, ist: Was lernen wir daraus? Wie kommen wir zu einer besseren Quote? Ich glaube, insbesondere mit Modellen wie Organoiden, die auf menschlichen Zellen basieren, könnten wir womöglich eine Verbesserung erzielen. 

Organoide, die in ihrer Funktion menschlichen Organen ähneln, könnten also helfen, Tierversuche mit der Zeit zu ersetzen und zugleich für mehr Erfolge in der biomedizinischen Forschung sorgen? 

Mit solchen Prognosen muss man vorsichtig sein und Tierversuche sind sicherlich auch in Zukunft noch notwendig. Aber es scheint so, dass sie zumindest mittlerweile kein Wachstumsmarkt mehr sind. Der CEO von Charles River Laboratories, einem der größten Bereitsteller von Tieren für Tierversuche, ist 2024 an die Öffentlichkeit gegangen und hat gesagt: Dieses Gewerbe ist an einem Wendepunkt. Das Unternehmen investiert nun eine halbe Milliarde US-Dollar in alternative Modelle. Hierzu zählen sowohl Organoide als auch zum Beispiel computergestützte Verfahren. Auch Staaten investieren aktuell stark in neue Modelle, die USA zum Beispiel im Rahmen des „Complement Animal Research In Experimentation Program“ des NIH. Die Niederlande investieren auf nationaler Ebene 124 Millionen Euro über den Dutch National Growth Fund. Das finde ich schon ein bemerkenswertes Signal. Ich muss aber noch einmal auf den Begriff der „Alternativen“ zu sprechen kommen, den ich schwierig finde: Er impliziert, dieselben Versuchsreihen, die bislang mit Tieren durchgeführt wurden, könnten künftig mittels anderer Modelle fortgeführt werden. In Teilen der Industrie stimmt das womöglich, aber in der wissenschaftlichen Grundlagenforschung ist das eher nicht der Fall. Vielmehr wird man mit den neuen Modellen zunehmend eine andere Forschung betreiben als bislang. 

Weshalb ist es in der akademischen Forschung schwieriger, Tierversuche zu ersetzen? 

Ich gebe Ihnen ein Beispiel: In der Industrie muss jeder, der ein neues Medikament entwickelt, nachweisen, dass es nicht schädlich für die Leber ist. Würde man für diese Lebertoxizitätstest, die bisher in der Regel an Nagern durchgeführt werden, Ersatzmethoden finden, die dann auch vom Gesetzgeber anerkannt und offiziell zum Standard gemacht werden, könnte man dadurch viele Tierversuche ersetzen. In der akademischen Forschung wie bei uns an der Charité ist die Situation aber eine gänzlich andere: Wir haben viele kleine Projekte, viele unterschiedlichere Fragestellungen, die sich auch sehr schnell ändern können. In der Folge wird ein bestimmter Tierversuch häufig nur einige Jahre lang durchgeführt, dann wird er womöglich an eine neue Fragestellung angepasst. Hier dann jeweils passende alternative Modelle zu entwickeln, würde wahrscheinlich länger dauern als die Versuchsreihen selbst. Zudem werden Studien vor der Publikation stets von unabhängigen Gutacher*innen geprüft, deren Einschätzung eines Modells sehr unterschiedlich sein kann. Derartige strukturelle Besonderheiten der akademischen Grundlagenforschung machen es sehr schwer, Tierversuche zu ersetzen. Der Großteil aller Tierversuche findet aber genau hier statt.

Als Sprecher von Charité 3R sowie des Einstein-Zentrums 3R setzen Sie sich dafür ein, alternative Modelle in der Berliner Forschungslandschaft voranzutreiben und so Tierleid zu reduzieren. Angesichts all der genannten Herausforderungen – wie gehen Sie dabei vor?

Das 3R-Konzept geht auf zwei Herren namens William Russell und Rex Burch zurück und steht für Replace, Reduce, Refine. Das Ziel ist, Tierversuche zu ersetzen, zu reduzieren und zu verbessern. Sowohl das Einstein-Zentrum 3R als auch Charité 3R fördern das in verschiedenen Bereichen. In der Charité treiben wir Verbesserungen beispielsweise in unserem Tierhaus voran, indem wir Wege finden, den Schutz der Tiere zu verbessern und Leid zu mindern. Das betrifft den Bereich Refine. Um Tierversuche insgesamt zu reduzieren, haben wir unter anderem ein Forschungsprojekt und eine Professur ins Leben gerufen, die moderne Bildgebungsverfahren vorantreiben. Etablieren sich diese, sind in diesem Bereich weniger Tierversuche notwendig. Mit Blick auf das Replacement, also den Ersatz, konzentrieren wir uns auf die Weiterentwicklung humanbasierter Modelle – zum Beispiel in unserer Primary Tissue Pipeline. Hier isolieren wir Stammzellen aus dem Gewebe von Patientinnen und Patienten, das nach Operationen normalerweise weggeworfen würde, und züchten daraus Organoide. Mit diesen kann man dann Ergebnisse erzielen, die man ansonsten womöglich versucht hätte, in einem Tierversuch zu gewinnen. 

Und im Einstein-Zentrum 3R?

Auch dort verbinden wir wissenschaftliche Exzellenz mit dem Ersatzgedanken und setzen dabei einen klaren Schwerpunkt auf die Weiterentwicklung humanzellbasierter Organoide – also Modelle menschlicher Organe, die aus humanen Zellen gezüchtet werden und an denen sich vieles erforschen lässt. Zugleich investieren wir viel Zeit und Mühe in die Ausbildung: In vielen verschiedenen Formaten informieren wir Studierende und Promovierende über 3R. Einer unserer Partner, die Freie Universität Berlin, hat zum Beispiel ein europaweites Webinar mit mehr als 1000 Teilnehmenden ins Leben gerufen, in dem über die Möglichkeiten von 3R berichtet wird. Was wir hier in Berlin im Rahmen des Einstein-Zentrums tun, hat also eine große Strahlkraft und macht Berliner Forschung weit über die Hauptstadt hinaus bekannt. Weiterhin wollen wir die Öffentlichkeit besser über Tierversuche und neue Modelle informieren. Auf der Homepage „Alternativen verstehen“ haben wir so zum Beispiel eine Rubrik geschaffen, in der wir in allgemein verständlicher Sprache erklären, was die neuen Methoden leisten können. 

Welche Erfolge können Sie in der Charité und im Einstein-Zentrum schon vorweisen?

Da gibt es viele. Toll finde ich zum Beispiel, dass es einer unserer Forschungsgruppen gelungen ist, eine neue Art von Darm-Organoid herzustellen: Diese Miniorgane enthalten Bindegewebszellen, die die Ausreifung der Darmschleimhaut verbessern. Das Modell ist dadurch deutlich näher an der menschlichen Organrealität, so dass wir daran bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen  perspektivisch zum Beispiel die Wechselwirkung von Bindegewebe und Zellen auf der Oberfläche des Organs untersuchen können. Ein Projekt, das mir ebenfalls sehr gut gefällt, kommt aus der Lungenheilkunde. Hier nutzen Kolleginnen und Kollegen Organoide, um neu auftretende Krankheitserreger zu untersuchen. Erfolgreich einsetzen konnten sie das zum Beispiel in der COVID-19-Pandemie. An der Technischen Universität Berlin schafft es eine Gruppe mittlerweile, Mini-Organe per 3D-Biodruck herzustellen, um in Zusammenarbeit mit externen Institutionen zum Beispiel zu untersuchen, wie sich Strahlentherapie auf Lungentumorzellen auswirkt. Das Projekt finde ich auch deshalb großartig, weil es zwei technische Innovationen miteinander verbindet: Dreidimensionale Zellkulturen und die Hochtechnologie des Biodrucks. 

In den letzten Jahren zeigt sich, dass viele biomedizinische Forschungsergebnisse einer Überprüfung nicht standhalten. Das lässt auf gravierende qualitative Mängel schließen – auch in Versuchsreihen, die an Tieren durchgeführt werden. Wie stellen Sie im Rahmen des Einstein-Zentrums 3R sicher, dass sich dieser Trend nicht fortsetzt?

Ein wichtiges Ziel des Einstein-Zentrums ist es, die Qualität biomedizinischer Modelle zu verbessern. Zugleich ist es sehr anspruchsvoll, für humanbasierte 3D-Modelle klare Standards und wiederholbare Versuche zu schaffen. Um zu untersuchen, wie es um die Forschungsqualität in diesem Bereich bestellt ist, haben wir vor Kurzem mit vielen Mitwirkenden ein Metareview gemacht, dass gerade noch begutachtet wird und auf das ich sehr stolz bin. Wir haben aus unterschiedlichen wissenschaftlichen Publikationen zu 3D-Modellen die Fakten extrahiert – was genau ist beschrieben, was nicht? Fokussiert haben wir uns dabei auf Publikationen im Kontext der COVID-19-Pandemie.

Zu welchem Ergebnis sind Sie gekommen?

Zusammenfassend kann man sagen: Das Reporting zu diesen 3D-Modellen ist oftmals ein reines Desaster. Ganz viele Dinge, die man zwingend hätte beschreiben müssen, wurden nicht niedergelegt. Das heißt, die Forschung ist in vielen Teilen kaum nachzuvollziehen. Ich finde das schlimm. Natürlich stand ich auch selbst als Forschender in diesem Bereich in der Pandemie unter Zeitdruck . Aber gerade in einer Situation, in der die Politik aufgrund wissenschaftlicher Erkenntnisse schnelle Entscheidungen trifft, ist es wichtig, bei aller notwendigen Geschwindigkeit die Sorgfalt nicht außer Acht zu lassen. Dazu gehört eine sorgfältige Dokumentation. Und genau die hat es leider bei einigen Versuchsreihen nicht gegeben. 

Was lässt sich daraus ableiten?

Durch die Metastudie haben wir im Einstein-Zentrum unglaublich viel darüber gelernt, was man nicht tun sollte und was man dringend verbessern muss. Das zeigt auch, wie wichtig es ist, dass Wissenschaft sich kritisch reflektiert – eben nicht nur im Bereich der Tierversuche, sondern auch in so einem komplizierten, neuen Feld wie der Organoid-Forschung. Es wird oft gesagt, Tierversuchsstudien seien nicht gut reproduzierbar, weil sie nicht gut beschrieben sind. Mein persönlicher Eindruck ist, dass wir Forschenden diese Fehler gerade in der Organoid-Forschung wiederholen während bei Tierversuchen bereits seit längerem stark an einer verbesserten Darstellung gearbeitet wird. Die Erkenntnisse aus unserer Metastudie könnten zu einer Roadmap für die Berliner Organoid-3R-Forschung werden: Hier wird deutlich, welche Qualitätskriterien wir einhalten müssen, um reproduzierbare Forschung zu betreiben.

Wenn alles so läuft, wie Sie sich das wünschen, was werden die Charité 3R Initiative und das Einstein-Zentrum 3R in den kommenden Jahren erreichen?

3R muss ein nicht mehr wegzudenkender, selbstverständlicher Baustein in der Berliner Wissenschaft werden. Zudem sollte künftig jede und jeder, der von uns ausgebildet wurde, fehlerfrei fünf Minuten über 3R sprechen können. Mit Blick auf die Forschung wünsche ich mir, dass wir unsere Modelle immer gezielt nach der Forschungsfrage auswählen und uns dabei sowohl trauen, Neues auszuprobieren, als auch uns von Modellen zu verabschieden, die sich nicht ausreichend bewährt haben. Insgesamt hoffe ich, dass wir eine freundliche und sachliche Diskussion mit allen Stakeholdern in Gang bringen – von der Politik über Tierrechtsorganisationen bis hin zur allgemeinen Öffentlichkeit – und dass wir damit aufhören, Tierversuche gegen andere Modelle auszuspielen. Organoide etwa sind eine disruptive Technologie, in die man selbst dann investieren müsste, wenn dadurch kein einziger Tierversuch ersetzt würde. Diese Modelle bringen uns schlicht in der Forschung voran. Zugleich haben Tierversuche nach wie vor ihre Berechtigung und es wird bei der Wahl des Modells auch zukünftig immer auf die Fragestellung ankommen: Je nach dem, was man herausfinden möchte, ist das eine oder das andere Modell besser geeignet. 

Stefan Hippenstiel ist Professor für experimentelle Infektiologie und Pneumologie an der Charité – Universitätsmedizin Berlin. Als Sprecher der Initiative Charité 3R und des Einstein-Zentrums 3R setzt er sich für eine hohe Forschungsqualität in den biomedizinischen Fächern und die Weiterentwicklung humanzellbasierter Modelle ein.

Das Einstein-Zentrum 3R (EC3R) und die Initiative Charité 3R wollen die Übertragbarkeit biomedizinischer Forschungsergebnisse auf den Menschen verbessern. Hierzu entwickeln sie neue Modelle wie humanzellbasierte Mini-Organe. Zugleich setzen sie sich für einen verbesserten Tierschutz in der Forschung ein. Beteiligt am EC3R sind die Charité – Universitätsmedizin Berlin, das Berlin Institute of Health, das Max Delbrück Center für Molekulare Medizin, das Robert-Koch-Institut, die Freie Universität Berlin, die Humboldt-Universität zu Berlin, die Technische Universität Berlin und das Bundesinstitut für Risikobewertung.