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Leuchtkräfte

Mit den Methoden der Optogenetik lassen sich Neuronen im Gehirn mit Licht steuern und in Zukunft vielleicht sogar defekte Zellen im Auge von Blinden reparieren. Die wissenschaftliche Grundlage dafür – die lichtinduzierte vektorielle Katalyse – entschlüsselte der Berliner Biophysiker Peter Hegemann in einer Alge, die dem Licht folgt

 

Hier also ist einer der wichtigsten Fortschritte der modernen Hirnforschung erzielt worden? Hier werden Techniken entwickelt, mit denen das größte aller Rätsel, das Gehirn, das Zusammenspiel von Milliarden von Nervenzellen, entschlüsselt werden soll? Die Erwartungen sind hoch auf dem Weg ins Labor von Peter Hegemann, dem in Fachkreisen weltbekannten und mit unzähligen Preisen geehrten Biophysiker. Er gilt als einer der Begründer der Optogenetik, einer Technik, die den Blick ins Gehirn öffnet. Und tatsächlich ragt, der Größe dieses wissenschaftlichen Wurfs angemessen, an der angegebenen Adresse das pompöse kaiserzeitliche Gebäude des Naturkundemuseums auf. Doch dann weist der Pförtner auf einen schmucklosen rechteckigen Klotz im Schatten des Prachtbaus. Vier Etagen architektonische Lustlosigkeit, in denen das Institut für Biophysik der Humboldt-Universität (HU) zu Berlin untergebracht ist. Das passt zu der Geschichte, die Hegemann zu erzählen hat, zur Bodenständigkeit dieses Grundlagenforschers, der sich zu Beginn seiner Karriere in ein scheinbar abseitiges Forschungsobjekt – lichtempfindliche Proteine bei Grünalgen – verbeißt und dessen Ergebnisse heute, viele Jahre später, Triumphe in der Neurobiologie und der Hirnforschung ermöglichen. „Was wir anfangs an Grünalgen herumgeforscht haben, das hat keinen Menschen interessiert, das hat kaum jemand ernst genommen”, erzählt Hegemann und zeigt auf das Foto einer grün und rot fluoreszierenden Alge an der Wand seines kleinen Büros. Und dann erzählt er, durchaus mit ein wenig Genugtuung, die Geschichte seines Forscherlebens, die von wissenschaftlicher Neugier handelt, von anwendungsfernem Forschen unter meist schwierigen finanziellen Bedingungen und von unerwarteten Erkenntnissen, die sogar zur Therapie von Blindheit führen könnten.

 

Am Anfang dieser Geschichte steht der britische Nobelpreisträger Francis Crick, der die Struktur des Erbmoleküls DNA entdeckte und gegen Ende seiner Karriere das Gehirn erforschte. In einem Artikel, den er 1979 für Scientific American schreibt, fantasiert Crick über Techniken, mit denen die Funktionen der vielen verschiedenen Nervenzellen im Denkorgan verstanden werden könnten. Was passiert etwa, wenn man eine bestimmte Nervenzelle ausschaltet und diese dann keine Impulse mehr an andere Nervenzellen weitergibt? Crick wünscht sich dafür eine Art Schalter, der einzelne Neuronen ein- und ausschalten könne, Abermillionen andere Nervenzellen jedoch „mehr oder weniger unverändert” ließe. „Um im Gehirn etwas nicht-invasiv und selektiv zu aktivieren, bleibt eigentlich nur das Medium Licht übrig”, sagt Hegemann. „Das wusste Crick, aber natürlich hatte damals noch kein Mensch irgendeine Vorstellung davon, wie so ein lichtgesteuerter Schalter aussehen, geschweige denn wie man ihn in die Nervenzellen bekommen könnte.”

Lichtgesteuerte Schleusen für Ionen

1979 hat der Münchener Chemiestudent Hegemann von Cricks Vision noch keine Ahnung. Und auch am Max-Planck-Institut für Biochemie, wo er seine Forscherkarriere beginnt, hat er mit Hirnforschung nichts am Hut. Stattdessen beschäftigt er sich mit lichtsensiblen Proteinen im „Augenfleck” der Grünalge Chlamydomonas reinhardtii, einer Struktur, mit der die Alge Licht wahrnimmt und dann in dessen Richtung schwimmen kann. Bekannt ist: Die Alge hat Lichtrezeptoren (Rhodopsine) und „Kanalproteine” in der Membran ihres Augenflecks, die sich abhängig vom Licht wie Schleusen öffnen und Ionen durch die Membran hindurchlassen. Daraufhin ändern sich die Spannungsverhältnisse an der Membran, ein elektrischer Impuls entsteht, ein Signal, das letztlich zur Richtungsänderung der Alge führt. Irgendwann stellt Hegemann fest, dass sich die Ionenkanäle praktisch sofort, binnen Bruchteilen von Sekunden, öffnen, sobald sie mit Licht bestrahlt werden – und schlussfolgert: Lichtrezeptor und Ionenkanal sind ein und dasselbe Protein.

 

„Für diese Hypothese haben wir sehr viel Prügel bezogen”, erinnert sich Hegemann. Das könne nicht sein, schimpften Forscherkollegen. Dafür brauche es mindestens zwei oder mehr Proteine. Auch dass Hegemann den Transport von Ionen durch die Membran als „lichtinduzierte vektorielle Katalyse” bezeichnet, ruft zunächst Kritik hervor, denn der Begriff Katalyse wird in der Chemie sonst nur für den Umsatz von Stoffen verwendet. Doch Hegemann argumentiert, dass die Kanalrhodopsine die Ionen, etwa Natrium oder Kalium, bei Lichtimpulsen „gegen einen hohen Widerstand” und „gerichtet” (vektoriell) aus der Zelle heraus oder in sie hinein transportieren. Erst viele Jahre später setzt sich seine Sichtweise durch – und Hegemann wird ein führender Kopf von UniSysCat, dem Berliner Exzellenzcluster für Katalyseforschung.

 

Tatsächlich gelingt es Hegemann, damals Professor an der Universität Regensburg, ein Kanalrhodopsin aus der Grünalge zu isolieren – ein Protein, das Ionen durch eine Membran schleusen kann, sobald es mit Licht bestrahlt wird. Doch etwas geht schief. „Es war das falsche Protein”, sagt Hegemann. Die Kontrollexperimente zeigen, dass die Alge trotz Blockade des Kanalrhodopsins noch immer zum Licht schwimmt. „Das war extrem frustrierend und meine Frau und ich haben uns daraufhin ein Haus gekauft, weil ich der Meinung war, dass das mit der Forschung so schwierig ist, dass wir eh nicht mehr aus Regensburg wegziehen werden.”



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Das perfekte Kanalprotein

Doch Resignation ist nicht Hegemanns Sache. Und nach ein paar Jahren mühsamer Suche wird sein Team fündig und isoliert das richtige, das erste Kanalrhodopsin, das als der „lichtgesteuerte Schalter” funktioniert, den sich Francis Crick gewünscht hat. Er lässt sich sogar in andere, algenfremde Zellen einbauen, etwa in die großen Eizellen von Krallenfröschen. Schleust Hegemann das Kanalrhodopsin in deren Eizellmembran ein, lässt sich jedes Mal, wenn Licht darauf scheint, ein kleiner elektrischer Impuls messen. Doch obwohl die Arbeit im renommierten Fachblatt Science veröffentlicht wird, bleibt der Ruhm zunächst aus. Vielleicht auch, weil der Schalter in menschlichen Zellen nicht funktioniert. „Das elektrische Signal ist zu klein”, sagt Hegemann. Er sucht weiter. Und findet in Chlamydomonas reinhardtii tatsächlich ein noch besseres Kanalrhodopsin, eines, „dessen Photoströme zehnmal höher waren”, erzählt Hegemann. „Das war der Durchbruch!”

 

Danach beginnen weltweit fünf Arbeitsgruppen, sich mit den lichtgesteuerten Schaltern zu beschäftigen, sie zu verbessern und für den Einsatz in Nervenzellen fit zu machen. Hegemann, der inzwischen doch umgezogen und dem Ruf an die Berliner Humboldt-Universität gefolgt ist, arbeitet unter anderem mit Karl Deisseroth von der Stanford University zusammen. Deisseroth gelingt es als Erstem, Hegemanns Schalter in Neuronen aus dem Hippocampus und sogar in lebende Mäuse einzuschleusen. Mit Lichtpulsen durch den Schädel der Tiere lassen sich seitdem einzelne Nervenzellen ein- oder ausschalten und eventuelle Verhaltensänderungen beobachten – besser, als es sich Francis Crick je hätte ausmalen können. Das Foto einer Maus mit Lichtquelle auf dem Kopf schafft es sogar auf die Titelseite der New York Times und steht ikonisch für den Erfolg der Optogenetik. „Karl war damals 38 Jahre alt”, sagt Hegemann und lächelt. Heute dominiert er das Feld der Optogenetik und wird sogar als Nobelpreiskandidat gehandelt.

 

Hegemann, in seinem bescheidenen Institutsbüro an der Invalidenstraße, erzählt das ohne Neid – „wir haben hier eh nicht die Mittel und das Umfeld wie in Stanford” –, eher mit Freude darüber, was seine Algenforschung alles in Gang gesetzt hat. Und weiterhin in Gang setzt. Vieles, sagt er, ließe sich noch verbessern, etwa was die Menge und Verteilung der Schalter in den Nervenzellen der Mäuse betrifft und die Eigenschaften der Schalter selbst, beispielsweise Kanalrhodopsine, die entweder nur Kalium-, nur Kalzium- oder nur Chlorid-Ionen leiten. „Man kann in der Natur weiter nach passenden Kanalrhodopsinen suchen, in den Algen etwa”, sagt Hegemann. Oft werde man dort fündig, weil die Evolution viele Varianten bereits durchgespielt habe. Zwar seien diese Schalter für den Einsatz in der Optogenetik nicht immer ideal und müssten erst angepasst werden. Aber das sei immer noch der bessere Weg, als Kanalrhodopsine am Computer zu konzipieren. „Einen synthetischen Schalter, der mit den natürlichen konkurrieren könnte, hat es noch nicht gegeben.”

Eine Goldmine für die Hirnforschung

Mittlerweile nutzen mehr als 1500 Forschungsgruppen Hegemanns optogenetischen Schalter. Einer, der in Berlin damit arbeitet, ist Benjamin Rost vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen in der Charité – Universitätsmedizin: „Das Hegemann-Labor ist für Neurowissenschaftler eine Goldmine”, sagt Rost. Seit fast zehn Jahren arbeitet der Neurobiologe im Rahmen einer Kooperation zwischen den Exzellenzclustern NeuroCure und UniSysCat mit Hegemanns Team zusammen. Rost wollte die Grundlage allen Lernens besser verstehen: wie bestimmte Botenstoffe, die für die Übertragung des Impulses von einer Nervenzelle über den synaptischen Spalt auf eine andere Nervenzelle wichtig sind, von winzigen Bläschen (Vesikeln) in den Neuronen nach getaner Arbeit wieder aufgenommen und für den nächsten Reiz bereitgehalten werden. Nach „extrem fruchtbaren Diskussionen” mit Hegemann – an der Kreidetafel in dessen Büro – setzte er für seine Experimente einen Hegemann’schen Schalter ein, der auf einen Lichtpuls hin Protonen durch die Membran der Vesikel pumpen kann.

 

Doch in den Kühlschränken des Biophysik-Instituts schlummerten noch „ganz andere Schätze”, sagt Rost. Schalter, von denen man gar nicht glauben könne, dass es sie gibt. Etwa ein Enzym, das immer, wenn es mit Licht bestrahlt wird, das Signalmolekül cAMP produziert. „Licht an und du bekommst Unmengen davon”, sagt Rost. Je mehr cAMP in bestimmten Synapsen vorkomme, umso stärker werden die beiden Nervenzellen verknüpft, Lernvorgänge verstetigt. „Wenn man diesen cAMP-Schalter in Synapsen einbaut, kann man zum Beispiel untersuchen, wie das die Fähigkeit der Maus zur räumlichen Navigation verändert.” So lässt sich herausfinden, welche Synapsen dafür eine wichtige Rolle spielen.

 

Als Nächstes will Hegemann von einer „Einzelkomponenten- zu einer Multikomponenten-Optogenetik” kommen. So will er etwa die Kanalrhodopsine mit „G-Protein-gekoppelten Rezeptoren” verbinden. Diese GPCRs sind gewissermaßen die Postboten der Zellen, nehmen Informationen von außerhalb an und reichen sie ans Innere der Zellen weiter. Viele Medikamente wirken über GPCRs, weil sie so Einfluss auf die Biologie der Zelle nehmen können. „Wenn wir GPCR-Signalketten über Licht ansteuern könnten, wäre das sehr cool”, schwärmt Hegemann. Man könnte mittels lichtinduzierter vektorieller Katalyse direkt in diesen Signalübertragungsweg eingreifen, daraus lernen und so womöglich neue, bessere Arzneien entwickeln.

 

Hegemanns Schalter haben unzähligen Experimenten den Weg bereitet und das Wissen über die Funktionsweise des Gehirns erweitert. Und vielleicht können die lichtinduzierbaren Kanalrhodopsine eines Tages sogar Blinden in die Netzhautzellen eingesetzt werden und wieder zur Wahrnehmung von Licht verhelfen. Hegemann hat sich all dies ursprünglich nicht zum Ziel gesetzt. „Er hat das alles gemacht, weil ihn eine scheinbar langweilige Grünalge interessiert hat, weil er Biophysik an lichtaktivierten Molekülen machen wollte”, sagt Rost. Ein besseres Plädoyer für die Grundlagenforschung kann es kaum geben.

 

Text: Sascha Karberg


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