Molekularprävention

Herr Diefenbach, wie hat sich die Erforschung unseres Immunsystems entwickelt, seit Emil von Behring und Paul Ehrlich in Berlin vor rund 130 Jahren im Blut Moleküle fanden, die wir heute als Antikörper bezeichnen?

Lange Zeit stand im Zentrum der Immunologie die Frage, wie Pathogene, also Krankheitserreger, ausgeschaltet werden. Heute gucken wir mit ganzheitlicherem Blick auf das Immunsystem und seine vielfältigen Interaktionen und Verflechtungen mit Zellen von Geweben. Vor einiger Zeit wurde nämlich klar: Das Immunsystem wehrt nicht nur mikrobielle Eindringlinge ab, sondern trägt fortlaufend dazu bei, dass die Organe gut funktionieren und sich an veränderte Ansprüche anpassen können. Das Immunsystem ist Bestandteil einer Vielzahl homöostatischer Systeme, also von Regelkreisen, die den Gleichgewichtszustand von Organen und Geweben aufrechterhalten.

Wie wird dieser Gleichgewichtszustand erhalten?

Ein gutes Beispiel ist der körpereigene Schutz gegen Schädigungen des Erbmaterials. Dass die DNA vor allem in Zellen an Grenzflächen wie der Haut, dem Lungen- oder Darmgewebe geschädigt wird, passiert jeden Tag: durch Sonneneinstrahlung, durch Zellgifte, beispielsweise im Zigarettenrauch, durch Mikroben oder Stoffe in unserer Ernährung. In der Vergangenheit ist man davon ausgegangen, dass die geschädigte Zelle allein mit dieser Herausforderung zurechtkommt. Unsere Studien haben aber gezeigt, dass Immunzellen in Geweben dazu beitragen, dass die betroffene Zelle diesen Schaden besser begrenzen kann. Dies verhindert, dass diese Veränderungen sich in der DNA ansammeln, Zellen unkontrolliert zu wachsen anfangen oder einen Tumor bilden.

An der Entdeckung dieser zusätzlichen Funktion von Immunzellen waren Sie wesentlich beteiligt ...

Ja, damals forschte ich als Assistenzprofessor am Skirball Institute for Biomolecular Medicine des University Medical Center in New York zur Funktion der natürlichen Killerzellen kurz nach der Geburt. Beim Erwachsenen sind diese an der Erreger- und Tumorabwehr beteiligt, bei Babys sind sie aber noch inaktiv. Wir vermuteten damals, dass diese Zellen im Darm ruhen und dort allmählich lernen, Erreger abzuwehren. In den ersten Lebenstagen werden die Grenzflächen unseres Körpers wie das Darmgewebe mit Bakterien, Pilzen und Viren, dem sogenannten Mikrobiom, besiedelt. Dort finden wichtige Initialzündungen für die Funktion des Immunsystems statt.Am Ende unserer Untersuchung zeigte sich, dass das, was wir dort im Darm für natürliche Killerzellen hielten, gar keine waren. Es waren Zellen, die ganz andere Stoffe produzierten und völlig andere Funktionen ausübten: Wir hatten eine neue Population von Lymphozyten entdeckt, eine Untergruppe der weißen Blutkörperchen. Sie wehren nicht primär Erreger ab, sondern sorgen im Darmgewebe dafür, dass sich die Organfunktion an die stetig wechselnden Anforderungen unserer Umwelt anpasst. Über das Mikrobiom und die Ernährung wirken stets äußere Einflüsse auf das Gewebe ein, es kommt mit unzählbaren Stoffen, Giften und Bakterien, Viren, Pilzen und Parasiten in Berührung.

Hat das Ihren Blick auf den Organismus Mensch verändert?

Absolut. Wir fanden heraus, dass diese Lymphozyten sich relativ früh in der embryonalen Entwicklung in den Organen ansiedeln und sich dann als Teil des Organs "weiterentwickeln". Das verblüffende ist, sie werden danach gar nicht mehr aus dem Blut erneuert, sondern vermehren sich im Organ selbst - und ähneln darin eher Stammzellen. Dieses Wissen hat uns die Augen dafür geöffnet, dass unser Immunsystem vielleicht sogar mehr als andere Körpersysteme ein sensorisches ist: Es bekämpft nicht nur bakterielle oder virale Infektionen, sondern reagiert andauernd auch auf alltägliche Einflüsse und Schädigungen aus der Umwelt.

Die Lehrmeinung bis vor 20 Jahren war, dass Immunzellen durch den Blutstrom zirkulieren und lediglich eine Überwachungsfunktion haben - dass sie mal gucken, ob sie auf einen Fremdpartikel reagieren müssen, ansonsten aber inaktiv sind. Im Darm und an anderen Grenzflächen sind solche im Gewebe sitzende Zellen hingegen stetig aktiv und spielen eine wichtige Rolle dafür, dass die Funktionen der Organsysteme in Balance sind. Sie regulieren beispielsweise, dass das Gewebe bei Bedarf wächst und sich nach einem Schaden regenerieren kann, zudem halten sie seinen Stoffwechsel in Gang.

Weshalb ist das vorher niemandem aufgefallen?

Weil Wissenschaft sehr davon abhängt, wie wir auf eine Sache schauen. Traditionell wurden bei immunologischen Studien Blutproben untersucht. Im Blut finden sich etliche Immunzellen, allerdings alle in quasi ruhendem Zustand. Vor einigen Jahren hat sich das wissenschaftliche Interesse vermehrt auf Immunzellen in Geweben gerichtet. Mit sogenannten Einzelzell-Analysen - einer Sequenzierungstechnologie, die die gesamte genetische Information einer einzelnen Zelle erfasst - können wir nun bei Menschen und in Tiermodellen sogar in lebende Gewebe "blicken". Das hat völlig neue Einsichten in die Vielfältigkeit von Zelltypen, auch Immunzellen, ermöglicht. Die Einzelzell-basierten Analysen benötigen nur sehr wenig Material, sodass man für sie in der Regel humanes Gewebe verwenden kann. Erst so konnten wir neue Populationen von Immunzellen in Geweben finden und zeigen, dass die eben nicht ruhend, sondern stets aktiv und in die biologischen Vorgänge von Organen einbezogen sind.

Wie hat man sich die Interaktion zwischen Gewebe und Immunkörperchen genau vorzustellen?

Gewebe und Immunzellen kommunizieren miteinander. Sie bilden ein Gesamtsystem, das den angepassten Funktionszustand von Organen reguliert und damit eine zentrale Stellgröße für die Gesundheit von Geweben ist. Da dieses System auch und vor allem diverse "Signale" aus der Umwelt integriert, haben äußere Einflüsse eine wichtige Rolle für das Zusammenspiel. Zu den Umweltsignalen zählen die erwähnten, potenziell erbgutschädigenden Stoffe, die wir zum Beispiel mit pflanzlicher Nahrung aufnehmen - manches grünes Gemüse wie Brokkoli oder Rosenkohl enthält sie. In Versuchen an Mausmodellen konnte man zeigen: Wenn ich bestimmte Signale, die diese Stoffe an unseren Körper senden, aus der Ernährung entferne, dann ist die Funktion des sogenannten geweberesidenten Immunsystems eingeschränkt. Die Reparatur von Schädigungen der DNA ist deutlich geschwächt, mehr Stammzellen mutieren und es kommt sogar zu mehr Tumorentwicklungen. Die DNA-schädigenden Naturstoffe lösen also Immunantworten im Gewebe aus, die im Grunde kleine Entzündungsreaktionen sind und uns so vor den Umweltgefahren schützen. Der Schutz wird nur bei Bedarf, wenn wir mit ihnen in Berührung kommen, aktiviert. Diese fein eingestellten, evolutionär alten Signalnetzwerke zwischen dem menschlichen Immunsystem und seiner Umwelt, aus der es stetig Reize empfängt, verstehen wir derzeit aber erst in Ansätzen.

Könnte ein besseres Verständnis dieser Signalnetzwerke zu neuartigen Therapien führen?

Wenn wir dieses Zusammenspiel auf molekularer Ebene begreifen würden, wüssten wir, welche Pfade wir verstärken müssten, um Gesundheit zu erhalten. Im Prinzip ist das genau das, was wir bei Impfungen tun: die Kraft des Immunsystems präventiv nutzen, bevor wir mit einem Erreger in Berührung kommen. Ein Grund, warum ich in Berlin so gern arbeite, ist, dass dieser ganzheitliche Blick und die molekulare Präventionsforschung, wie wir sie an der Charité nennen, hier einen fruchtbaren Boden finden. Als Wissenschaftler*innen arbeiten wir an sehr spezialisierten Effekten und Netzwerken. Mich interessieren aber insbesondere die generellen Designprinzipien dahinter. Am Campus Benjamin Franklin der Charité - Universitätsmedizin Berlin haben wir einen Antrag für ein neues Forschungsgebäude beim Wissenschaftsrat gestellt, für ein "Center for the Biology of Health", an dem wir mit Partnern der FU Berlin die Signalnetzwerke der Gesundheit im Detail untersuchen wollen - wir bezeichnen sie als Hallmarks of Health. Gesundheit ist ein aktiver Prozess, der auf definierbaren molekularen Mechanismen beruht, und die wollen wir für neuartige molekulare Formen der Prävention und für die Entwicklung neuer Therapien nutzen.

Das klingt nach einer Neuausrichtung der Immunologie in Berlin ...

Ich würde eher sagen, die Ausrichtung setzt neue Akzente. Es gibt aber noch eine zweite Berliner Schiene, die mit der Präventionsforschung ineinandergreift und sie ergänzen kann: die Forschung an sogenannten interzeptiven Therapien, die der Systembiologe Nikolaus Rajewsky, die Krebsforscherin Angelika Eggert und viele andere verfolgen. Sie setzen an dem Problem an, dass wir in der Medizin mit unseren Therapien immer viel zu spät kommen, nämlich wenn der Patient schon Symptome hat, die oft Ausdruck von Gewebeschädigung sind. Manche Schäden lassen sich dann nicht mehr rückgängig machen. In den letzten Jahren haben wir jedoch eine technologische Revolution erlebt: Wir können mittlerweile bei einer Zelle ganze transkriptionelle Programme verstehen, also den Entzifferungsprozess des genetischen Codes für das Programm einzelner Zellen beobachten. Und wir können in räumlicher Auflösung sehen, wie Erkrankungen das Zellverhalten verändern, bevor die Patientin überhaupt Symptome entwickelt. Die Hoffnung ist, früheste Signaturen von Krankheiten mithilfe der Einzelzelltechnologien zu erkennen, auch in Verbindung mit cleveren biomathematischen Verfahren wie Machine Learning. Mit dem Ziel, die Erkenntnisse für Risikopatient*innen zu nutzen.

Bei welchen Krankheiten könnte man im Idealfall präventiv eingreifen?

Viele Studien belegen inzwischen, dass Interleukin-22, ein Protein, das von den von uns entdeckten Lymphozyten produziert wird, den Erhalt des Gleichgewichts im Gewebe sichert. Bei entzündlichen Darmerkrankungen zum Beispiel wird davon nicht genug produziert. Daher gibt es nun erste klinische Versuche, bei denen geschaut wird, ob die Einnahme von Interleukin-22 den Ausbruch einer Darmerkrankung bei Risikopatient*innen verhindern kann. Im weiteren Sinne betrachten wir heute die meisten Erkrankungen mit Entzündungskomponente als Fehlanpassungen an die Umwelt - wir bezeichnen sie daher als immunvermittelt. Dazu gehören häufige Erkrankungen wie Adipositas, Multiple Sklerose, Atherosklerose, aber auch Allergien. Auch hier wird daran geforscht, ob man sie entweder durch die Stärkung gesundheitserhaltender Mechanismen verhindern oder sie früher erkennen und abwenden kann, sodass lebenswichtige Gewebe keinen unumkehrbaren Schaden nehmen.

Während der Corona-Pandemie lässt sich beobachten, dass manche Menschen gar nicht erst erkranken oder trotz Infektion keine Symptome haben. Wie lässt sich erklären, dass wir auf dieselben Viren unterschiedlich reagieren?

Dazu tragen sicherlich verschiedene Mechanismen bei. Einer dieser Mechanismen ist die Resilienz von Geweben gegenüber Infektionen, die von Mensch zu Mensch unterschiedlich ausgeprägt ist. Resilienz beschreibt, wie viel Erregerbelastung ein Gewebe oder Organismus aushält, bevor es überhaupt Schaden nimmt. Die Entdeckung kam aus der Infektionsbiologie. Da gab es zum Beispiel Tierstudien in simplen Modellen wie Würmern, und man sah: Einige Individuen einer Population hielten relativ viele Parasiten aus und reproduzierten sich ganz normal, andere wurden bei der gleichen Beladung mit Parasiten sehr krank und konnten sich nicht mehr vermehren. Dass die Parasitenlast in beiden Gruppen die gleiche war, zeigte, dass nicht etwa die eine Gruppe dank eines fitteren Immunsystems die Parasiten besser kontrollieren und deren Anzahl dezimieren konnte, sondern dass sie schlichtweg eine höhere Toleranz gegenüber dem Erreger hatte. Das Phänomen bezeichnen wir als eine höhere individuelle Krankheitstoleranz. Die molekularen Grundlagen sind bisher wenig verstanden, doch jetzt gibt es erste Studien, die zeigen, dass die Krankheitstoleranz von Stoffwechselprozessen in Geweben bestimmt wird. Diese Prozesse werden unter anderem durch individuelle Anpassung an Signale aus der Umwelt wie dem Mikrobiom beeinflusst. Das Ziel ist zu verstehen, wie diese Geweberesilienz genau funktioniert. Dann könnte man die Krankheitstoleranz durch das An- oder Ausschalten bestimmter Botenstoffe in der Zelle gezielt erhöhen.

Das klingt kostspielig. Wird diese Art der individualisierten Gesundheitsvorsorge in der Zukunft nur einer Elite vorbehalten sein?

Darüber diskutieren wir viel, denn das hat in der Tat ethische Komponenten, über die man sich als Gesellschaft verständigen muss. Dies betrifft nicht nur neuartige, präventive Ansätze, sondern auch andere Formen der individualisierten Medizin. Persönlich bin ich der Überzeugung, dass wir angesichts der fortschreitenden Alterung der Menschen den Auftrag haben, die Voraussetzungen für ein länger gesundes und lebenswertes Leben zu schaffen. Natürlich ist es aber nicht so, dass wir jetzt sagen, wir wollen zum Beispiel eine bessere Lungenfunktion haben, um irgendwelche Supermenschen zu kreieren. Sondern wir gucken uns individuelle Risikoprofile an: Wenn jemand etwa ein erhöhtes Risiko für eine Herzkreislauferkrankung hat, versuchen wir durch eine Kombination aus molekularer Prävention und interzeptiven, also früh eingreifenden Therapien Organschäden individuell angepasst zu minimieren. Das würde den Krankheitsverlauf verlangsamen oder ganz stoppen und ein gesundes Altern ermöglichen. Erstmal müssen wir allerdings besser verstehen, wie solche Hallmark-of-Health-Mechanismen genau funktionieren, und dann abwägen: Was ist überhaupt einer molekularen Prävention zugänglich?

Apropros gesundes Altern: Wie halten Sie sich eigentlich - ganz ohne molekulare Prävention - selbst gesund?

Es gibt viele Aspekte von Gesundheit, allen voran die geistige. Als Wissenschaftler habe ich eine Déformation professionelle (lacht) ... Ich halte mich konstant geistig fit. Forschung ist ein großes Privileg und macht viel Spaß, weil es intellektuell spannend und mit einer großen Freiheit verbunden ist. Auch wenn jede wissenschaftliche Entdeckung harte Arbeit und eine oft jahrelang andauernde Reise ins Ungewisse ist, so sind doch die gewonnene Erkenntnis und die sich dadurch verändernden Paradigmen eine gute Triebfeder. In meinem früheren Leben habe ich Geisteswissenschaften studiert: Theater- und Musikwissenschaften und Philosophie auf Magister. Eine der wunderbaren Aspekte des Berliner Umfeldes ist, dass es Wissenschaft in einem gesamtgesellschaftlichen, inter- und transdisziplinären Kontext denkt, was ich als extrem stimulierend und bereichernd empfinde. Derweil versuche ich, mich gesund zu ernähren - ich koche gerne mediterrane Küche - und die professionelle Rumsitzerei durch sportliche Aktivitäten zu verringern. Einfach gesagt: Ernährung und körperliche Belastung fordern unseren Körper heraus sich anzupassen und lassen jene Mechanismen anspringen, die der Gesundheit förderlich sind. Sport machen und Brokkoli essen sind im Grunde eine rudimentäre, aber die für uns alle bisher zugänglichste Art von "molekularer Prävention" (lacht).

Interview von Eva Murašov