Die Anatomin des Genoms

Was haben Städte wie London oder Berlin mit einem Zellkern gemeinsam? Auf den ersten Blick nichts: hier Menschen und Autos, dort Proteine und Gene. Doch nach über 20 Jahren Forschung sieht Ana Pombo durchaus Parallelen. Zwar versucht die in Lissabon geborene Biochemikerin zu verstehen, wie das Erbgut im Zellkern organisiert ist, wie Gene aktiviert oder stillgelegt werden und Fehler dabei zu Krankheiten führen. Doch so wie das Erbgut mit seinen Tausenden Genen viele mögliche Lösungen für die Entwicklung eines komplexen Organismus bereithält, formen auch die Menschen einer Stadt das vielschichtige Gemeinwesen.

Für Ana Pombo beginnt der Weg zu dieser Einsicht Anfang der 1990er Jahre während ihres Biochemiestudiums an der Universität Lissabon. Der wissbegierigen Studentin fällt auf, dass man „sehr viel über die Zelle, aber kaum etwas über das Genom und den Zellkern weiß“. Sie fragt sich: Wie ist es möglich, dass die 20.000 Gene auf den hauchdünnen meterlangen Erbgutfäden im Kern der Zellen eines Menschen immer zur rechten Zeit ein- oder abgeschaltet werden?

Diese große Frage wird Pombo ihr ganzes Forscherinnenleben begleiten. Schon für ihre Doktorarbeit an der Universität Oxford sucht sie nach Antworten: Indem sie viele der Enzyme, die am Ablesen von Genen beteiligt sind, mit einer Art molekularem Fähnchen markiert, kann sie im Mikroskop beobachten, wo sie sich im Zellkern befinden. Die Fähnchen deuten darauf hin, dass Gene offenbar nur an wenigen spezialisierten Orten im Zellkern abgelesen werden. Pombo nennt diese Orte „Transkriptionsfabriken“. 

Ähnlich wie Autos nicht überall verteilt in den Vorgärten ihrer Käufer:innen aus Einzelteilen zusammengebaut werden, sondern zentral in einer Fabrik, funktioniert auch das Ablesen der 20.000 Gene. Statt die Proteine und Enzyme, die für das Ablesen der DNA nötig sind, quer durch den Zellkern zu den vorgesehenen DNA-Abschnitten zu transportieren, werden die Genregionen zu den „Transkriptionsfabriken“ gebracht. Dazu bilden die DNA-Fäden regelrechte Schleifen, sodass die Genregionen mit Enzymen und Proteinen in den „Transkriptionsfabriken“ zusammenkommen – und von diesen abgelesen werden können. So entstehen Abschriften der DNA, RNA-Kopien, die aus dem Zellkern herausgeschafft und in all die Proteine übersetzt werden, die eine Zelle zum Leben braucht.

Als Pombo die Ergebnisse ihrer Doktorarbeit veröffentlicht, stößt die Idee der Transkriptionsfabriken auf heftige Ablehnung. Denn sie widerspricht der alten Vorstellung, dass Transkription an Tausenden Orten gleichzeitig stattfindet statt nur an einigen wenigen. „Niemand glaubte uns“, erzählt Pombo. 

Für Ana Pombo, inzwischen Forschungsgruppenleiterin am London Institute of Medical Sciences des Imperial College London, entwickelt sich die Skepsis zu einem Hindernis. Da viele Gutachter:innen, deren Urteil für die Bewilligung von Forschungsgeldern für Pombos Labor nötig ist, die Idee von Transkriptionsfabriken ablehnen, erwähnt Pombo sie in ihren Anträgen nicht mehr. „Wir versteckten den Begriff”, sagt Pombo, „aber wir hielten weiter Ausschau danach, wie sich die Transkriptionsenzyme und Gene im Zellkern anordnen.“ Nicht weil sie ein „Feigling” gewesen sei, so Pombo, sondern „weil ich sonst nicht die Mittel gehabt hätte, dieses Thema weiterzuverfolgen“.

Die rasend schnelle Entwicklung der Techniken zur Genomentzifferung kommt Pombo schließlich zu Hilfe. Sie entwickelt eine Methode, die ihr Einblick in die dreidimensionale Organisation der DNA-Fäden im Zellkern ermöglicht und zugleich dokumentiert, das Genome Architecture Mapping, kurz GAM. Dafür werden die Zellen zunächst mit Lasern in hauchdünne Scheiben geschnitten, dann für alle Zellkernscheibchen die darin enthaltenen DNA-Stücke entziffert. „Wir zählen die DNA-Regionen – man kann sagen, dass wir die Biochemie im Zellkern in Zahlen umwandeln“, sagt Pombo, die es schon immer mochte, die Welt in Zahlen zu beschreiben.

Mithilfe der Daten kann der Computer ein virtuelles Bild der inneren Architektur des Zellkerns rekonstruieren. Es ist eine Art dreidimensionaler, sich ständig verändernder Stadtplan des Genoms, in dem weit voneinander entfernte Erbgutbereiche, teils von unterschiedlichen Chromosomen, zusammenkommen. Diese Technik macht Pombo, wenn man so möchte, zu einer modernen „Anatomin des Genoms“. 

Heute ist Ana Pombos GAM-Technik akzeptiert und wird auch von anderen Laboren angewendet. Doch als sie die Idee 2008 das erste Mal in einem internen Förderantrag erwähnt, begreifen anonyme Gutachter:innen die Tragweite erneut nicht: „Eine unklare Lösung für ein unbekanntes Problem“, spöttelt ein Gutachter. Sie bekommt die Förderung dennoch.

Hartnäckig verfolgt Pombo ihr Ziel, die Funktionsweise des Zellkerns zu verstehen, weiter, wechselt 2013 nach Berlin ans neu gegründete Berliner Institut für Medizinische Systembiologie des Max Delbrück Centers. Jeden Morgen radelt sie durch den Berufsverkehr aus dem Südwesten der Hauptstadt dorthin. 

„So wie die Stadt ist auch das Genom ein großes, komplexes und dynamisches System“, sagt Pombo. „In solch komplexen Systemen gibt es nicht nur eine, sondern viele Lösungen für ein bestimmtes Problem.“ Komplexe Systeme sind nicht starr, sie brechen nicht zusammen wie ein Kartenhaus, wenn eine Komponente fehlt, sondern „sie haben eine inhärente Stabilität, eine Zuverlässigkeit, die über verschiedene Wege ermöglicht wird“, so die Forscherin.

Diese Erkenntnis hat wichtige Konsequenzen. Solange die Komplexität des Genoms und der gesamten Zelle nicht erfasst sei, könne man die Ursachen komplexer Erkrankungen wie Epilepsie oder Krebs nicht verstehen: „Diese Krankheiten sind schwer zu verstehen, da es sich um Systemfehler handelt, die durch komplexe genetische und umweltbedingte Faktoren verursacht werden.“

Bislang kam man den Ursachen genetisch bedingter Erkrankungen auf die Spur, indem man einzelne Gene mutierte und dann beobachtete, was passiert. Für Krankheiten, die aufgrund einzelner Genmutationen entstehen, funktionierte das gut. Doch komplexe Systeme haben Back-ups. Wenn in einer Stadt ein:e U-Bahnfahrer:in ausfällt, bricht nicht der komplette Verkehr zusammen. Erst wenn mehrere Komponenten versagen, also eine Erkrankungswelle auch die Busfahrer:
innen des Schienenersatzverkehrs ins Bett zwingt, kollabiert das System. Übertragen auf die Zelle heißt das salopp gesagt: Wenn ein wichtiger Teil des Genoms mutiert, dann kann ein ähnlicher an seine Stelle treten – eine Art „Vertretungs-DNA“, um die mutierte zu ersetzen.

Das könnte erklären, warum komplexe Erkrankungen wie Epilepsie, Schizophrenie oder auch Krebs nicht auf eine einzige oder wenige Genmutationen zurückzuführen sind, sondern auf Hunderte oder Tausende. Eine einzelne dieser Veränderungen löst die Krankheit oft nicht allein aus, sondern trägt nur zum Teil da zu bei. 

Etwa so, wie Unzulänglichkeiten in der Verwaltung mitunter zum Chaos in der Funktionalität Berlins beitragen? Ana Pombo lacht: „Berlin ist eine gute Stadt, um hier Forschung zu machen.“ Die Berliner:innen seien viel zu gewöhnt daran, sich zu beklagen. Es habe beachtliche Investitionen in die wissenschaftliche Infrastruktur der Stadt gegeben. Viele Mitarbeiter:innen in Pombos Labor, die von weit her kommen, wollen daher bleiben.

Inzwischen ist es keine Frage mehr, ob Gentranskription im Zellkern hochgradig organisiert ist. Pombos jahrelange Puzzlearbeit wurde mittlerweile durch die Verleihung des wichtigsten Preises der deutschen Forschungslandschaft, den Leibniz-Preis 2025, anerkannt – „für ihre Arbeiten zur 3D-Organisation von chromosomaler DNA im Zellkern“.

Die damit verbundene Förderung ermöglicht es Pombo nun genauer zu erforschen, was im Zellkern von Modellen komplexer Erkrankungen wie Schizophrenie oder Epilepsie passiert. Dafür nutzt sie die GAM-Technik und neueste Methoden zur Feinanalyse des Zusammenspiels von Genen, Proteinen, Lipiden und anderen Biomolekülen in einzelnen Zellen. „Die Struktur der Chromosomen ist probabilistisch“, sagt Pombo. Das heißt, ihre Position und Interaktion im  Zellkern folgen bestimmten Wahrscheinlichkeiten. „Wenn wir numerisch beschreiben können, wie sich die Chromosomen im Zellkern verhalten und wie Gene in einzelnen Zellen und ganzen Geweben miteinander interagieren, dann können wir abschätzen, was das bewirkt“, so die Forscherin. „Und dann verstehen wir vielleicht auch, wie sich das nutzen lässt, um Therapien zu entwickeln.“ Es klingt nach einem langen Hindernislauf. Aber damit hat Pombo ja Erfahrung.