Kinase-Inhibitoren gehören zu den erfolgreichsten Wirkstoffen der modernen Krebs- und Entzündungstherapie. Allerdings binden viele dieser Medikamente nicht nur an ihr eigentliches Zielprotein, sondern auch – unbeabsichtigt – an verwandte Proteine, was zu Nebenwirkungen führen kann. Gleichzeitig entwickeln Tumorzellen häufig Resistenzen gegen Medikamente, die nur ein einziges Zielprotein blockieren.
Im Rahmen des Einstein-Projekts „Computational polypharmacology“ haben die Arbeitsgruppen von Prof. Andrea Volkamer (zunächst Charité Berlin, später Universität des Saarlandes) und Prof. John Chodera (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York) untersucht, wie sich diese vermeintliche Schwäche – die Bindung an mehrere Zielproteine – gezielt nutzen lässt, um wirksamere und resistenzärmere Medikamente zu entwickeln. Dazu wurde die Open-Source-Softwareplattform KinoML entwickelt, die maschinelles Lernen mit rechenintensiven, aber sehr präzisen physikalischen Simulationsmethoden (sogenannten alchemischen Freie-Energie-Berechnungen) kombiniert. Diese Kombination erlaubt es, große Mengen chemischer Verbindungen schnell zu untersuchen und gleichzeitig verlässliche Vorhersagen über deren Bindungsverhalten an verschiedene Kinasen zu treffen.
Über den gesamten Förderzeitraum hinweg wurden zahlreiche Meilensteine erreicht: automatisierte Pipelines zur Erzeugung dreidimensionaler Protein-Wirkstoff-Komplexe (Kinodata-3D), neue Modelle zur gleichzeitigen Vorhersage von Wirkstärke und struktureller Qualität sowie Fortschritte im Verständnis, wie der Protonierungszustand von Kinasen ihre Konformation beeinflusst. Auch die technische Infrastruktur wurde erheblich ausgebaut: Das Team hat unter anderem an OpenMM mitgewirkt, einer weltweit genutzten Software für molekulardynamische Simulationen (mittlerweile über 2,9 Millionen Downloads), sowie an Alchemiscale, einem Werkzeug für groß angelegte Freie-Energie- Berechnungskampagnen.
Ein besonderer Erfolg war die enge und kontinuierliche Zusammenarbeit zwischen den Teams in Berlin/Saarbrücken und New York: Die Postdoktorandin und der Postdoktorand Raquel López-Ríos de Castro und Dr. Guillermo Pérez-Hernández reisten regelmäßig zwischen den Standorten, nahmen an Seminaren der Partnergruppen teil und bauten Kooperationen mit weiteren Berliner Institutionen auf, darunter die Charité, das Max-Planck-Institut für molekulare Genetik und die Freie Universität Berlin. Die im Projekt entwickelten Methoden und Datensätze sind frei zugänglich und werden bereits von anderen Forschungsgruppen genutzt. Aus dem Projekt sind mehrere wissenschaftliche Publikationen hervorgegangen.
Raquel López-Ríos de Castro konnte auf Basis der im Projekt gewonnenen Erkenntnisse erfolgreich ein Marie-Skłodowska-Curie-Stipendium einwerben, mit dem sie ihre Forschung zur Protonierung von Kinasen in Berlin fortsetzt. Auch wenn die Einstein-Förderung nun ausgelaufen ist, werden die entstandenen Kooperationen und die entwickelte Software-Infrastruktur die Zusammenarbeit zwischen den Berliner Forschungsgruppen und dem Chodera-Labor in New York langfristig tragen – unter anderem im Rahmen laufender Manuskripte, der offenen Softwareplattformen und neuer Drittmittelprojekte.