Herzschwäche (Herzinsuffizienz) ist eine häufige und lebensgefährliche Erkrankung. Betroffen sind weltweit über 64 Millionen Menschen, auch vier Prozent der Bevölkerung in Deutschland. Fünf Jahre nach Diagnose sind mehr als die Hälfte der Patienten:innen verstorben. Man unterscheidet im Wesentlichen zwei Formen: die Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion (HFrEF) und die Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion (HFpEF). Für die Behandlung der HFrEF existieren viele medikamentöse Therapieansätze, die die Sterblichkeit senken. Für die Behandlung der HFpEF ist hingegen nur eine Medikamentenklasse zugelassen, die sog. SGLT2 Inhibitoren. Dringend werden neue Präventions- and Therapiestrategien für die Behandlung der HFpEF benötigt.
In diesem Projekt untersuchen wir ein mögliches neues therapeutisches Zielmolekül für die HFpEF. Risikofaktoren für die HFpEF sind der Bluthochdruck und die Adipositas. Insbesondere die Adipositas führt zu erhöhten zirkulierenden Lipidspiegeln, die dann ins Herz aufgenommen werden und dort zu Fetteinlagerungen, zu Veränderungen des kardialen Stoffwechsels und zur Funktionseinschränkung während HFpEF führen. Diese Lipide müssen, um in das Herz zu gelangen, eine Endothelzellschicht überwinden. WIr stellten uns die Frage, ob die Manipulation des Lipidstoffwechsels/-transport in diesen Herz-Endothelzellen zu einer Beeinflussung der Herzfunktion bei HFpEF führt. Hierfür schalteten wir ein Gen mit dem Namen Adipose Triglyceride Lipase (ATGL) in Endothelzellen aus und analysierten die Herzfunktion. Interessanter Weise resultierte das Ausschalten von ATGL in Endothelzellen zu einer Verbesserung der Herzfunktion bei HFpEF - es hatte also ein schützende Wirkung. Die Endothelzellen ohne ATGL speicherten vermehrt Lipide, wodurch die Verteilung von Fetttropfen zwischen Endothel- und Herzmuskelzellen hin zu den Endothelzellen verschoben wurde. Die Umverteilung von Lipiden im Herz wird voraussichtlich unterschiedliche Auswirkungen auf die Genexpression und Funktion von Herzmuskelzellen haben. Diese genauen Auswirkunge und folgende Mechanismen werden aktuell noch untersucht.
Zusammengefasst konnten wir hier erstmalig zeigen, dass eine zunehmende Speicherung von Fett in Endothelzellen durch Ausschaltung des endothelialen ATGL Gens, zu einer verbesserten Herzfunktion bei HFpEF führt. Das Abfangen von Fett aus der Zirkulation in Endothelzellen, scheint das Herzmuskelgewebe zu schützen und die Funktion bei HFpEF zu verbessern. Die pharmakologische Ansteuerung von ATGL könnte eine neue therapeutische Option für HFpEF darstellen.