Schizophrenie ist eine schwere psychische Erkrankung mit einer Lebenszeitprävalenz von 1 %, die durch positive Symptome (Halluzinationen und Wahnvorstellungen) sowie durch negative Symptome und kognitive Defizite gekennzeichnet ist. Gegenwärtig sind die Ursachen weiterhin unklar, und die existierenden Behandlungsansätze sind nur für die positive Symptome der Erkrankung wirksam. Obwohl eine Reihe von neurobiologischen Faktoren identifiziert wurden, liegt ein mechanistisches Verständnis der Ursachen neuronaler und kognitiver Defizite nicht vor.
Ziel des Projekts war es, neue Erkenntnisse über die bei der Schizophrenie beteiligten Neurotransmittersysteme und ihre Beziehung zu den mit Magnetenzephalographie (MEG) und funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRI) gemessenen Veränderungen der Hirnaktivität zu gewinnen. Dazu wurden MEG and fMRI-Daten mit den Einsatz von Computermodellen kombiniert, neue Erkenntnisse über die Ursachen der Schizophrenie gewinnen. Im ersten Projekt untersuchten wir die MEG-Ruheaktivität bei Patienten mit einer psychotischen Ersterkrankung (FEP, n=27) und gesunden Kontrollen (HC, n=49). Die globale Konnektivität und die Organisation der Gehirnnetzwerke wurden anhand der MEG-Daten analysiert. Wir fanden eine signifikante Verringerung der globalen Konnektivität im Alpha-Band bei der FEP-Gruppe, die in den linken frontalen Regionen am stärksten ausgeprägt war. Diese Ergebnisse bestätigen die Hypothese, dass der Beginn einer Psychose durch eine Beeinträchtigung der interregionalen kortikalen Kommunikation gekennzeichnet ist.
Im zweiten Projekt untersuchten wir fMRI-Daten im Ruhezustand von chronischen Patienten mit Schizophrenie zusammen mit Computermodellen, um den Beitrag der GABAergen und glutamatergen Neurotransmission zu Veränderungen der funktionellen Konnektivität zu ermitteln. Reduzierte Konnektivität bei Patienten mit Schizophrenie war ein auffälliges Merkmal der Erkrankung ist. Zudem ergaben die komputationellen Simulation der fMRI-Daten, dass eine verringerte globale Kopplung und ein erhöhtes Hintergrundrauschen die reduzierte Konnektivität besser erklären als lokale Veränderungen im GABAergen oder glutamatergen System.
Des Weiteren untersuchten wir die Auswirkungen von Ketamin, einem NMDA-Rezeptor-Antagonisten, auf MEGDaten bei gesunden Kontrollen, um die zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen zu identifizieren. Ketamin ist wichtig für das Verständnis der Schizophrenie, da die Verabreichung von subanästhetischen Dosen bei gesunden Probanden vorübergehende psychotische Zustände hervorrufen kann. Hierzu wurden MEG-Daten von gesunden Teilnehmern, denen Ketamin verabreicht wurde analysiert, um Veränderungen der Gamma-Band Aktivität (30-90 Hz) zu ermitteln. Im zweiten Schritt wurden die Ketamin-induzierten spektralen Veränderungen in einem komputationalen Modell simuliert. Wir konnten zeigen, dass dysfunktionale NMDA-Rezeptoren in Parvalbumin- oder Somatostatin-Interneuronen die erhöhte Gamma-Band-Leistung durch eine erhöhte Feuerungsrate der Pyramidenneuronen reproduzieren konnten.
Im Projekt implementierten wir ein detailliertes Computermodell der auditorischen Kortex, um die neurobiologischen Ursachen der veränderten MEG-Aktivität bei Patienten mit Schizophrenie zu identifizieren. Das computergestützte Modell simuliert über 25 Millionen Synapsen und berücksichtigt Daten zu zelltypspezifischen Neuronendichten, Morphologie und Konnektivität in sechs kortikalen Schichten. Anschließend simulierten wir MEG-Daten, um Veränderungen der Gamma-Band-Oszillationen im Frühstadium der Psychose mit Hilfe eines 40-Hz-Paradigmas (Auditory Steady State, ASS) zu erfassen. Dieses Modell ermöglicht die detaillierte Suche nach dem Beitrag von GABAergen und glutamatergen Neurotransmissionsanomalien zur veränderten MEG-Aktivität bei Patienten mit Schizophrenie